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美国吉利德新药瑞德西韦Remdesivir治疗新冠状病毒(2019-nCoV):合成

 
阅读次数:   发表时间:2020-02-04
 

       2020年1月31日《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表了一篇关于吉利德remdesivir成功治愈美国首例新型冠状病毒(2019-nCoV)确诊病例的论文,广大民众对Remdesivir可以说是寄予了厚望!紧接着,2月2日,国家药品监督管理局药品评审中心(CDE)已受理一项针对新型冠状病毒肺炎(2019-nCoV)的药物瑞德西韦(remdesivir)的临床试验申请,该药现已正式开展临床3期试验,据中国医学科学院研究所刘玉玲教授透露 “如果证明临床有效且副作用可接受的情况下,估计只需一两个月批文就会下来!”

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一、吉利德remdesivir专利情况

 

      说到仿制药开发不得不考虑知识产权问题。而对于药物的专利保护,化合物专利作为核心最为重要。据专利检索,Remdesivir最早化合物专利为WO2012012776A1,申请日2011.07.22,该类专利有效期为20年,计算日期从申请日开始,因此大约在2031年专利到期。

       吉利德在美国、日本、欧洲、韩国等国家都做了专利布局,国内同族专利为CN103052631B,申请2011.07.22,并于2015年11月25日获得授权。

      因为该药物化合物专利还在保护期内,而且距离过期尚早,所以开发该药一定会涉及到药品专利强制许可相关问题。

 

      根据《中华人民共和国专利法(2008修正)》第六章第49条:在国家出现紧急状态或者非常情况时,或者为了公共利益的目的,国务院专利行政部门可以给予实施发明专利或者实用新型专利的强制许可。

      基于上述法律条文,显然,这次的新型冠状病毒感染的肺炎已经构成了法律规定的“国家出现重特大传染病疫情及其他突发公共卫生事件”,如果Remdesivir对新型冠状病毒有效是完全有条件进行药品专利强制许可的。

 

 

二、Remdesivir的合成

 

化学结构:

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化学名:

(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)  phosphoryl)amino)propanoate

 

CAS号:1809249-37-3

化合物性质(预测):

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合成路线图

 

      该路线为Nature2016年报道的第二代合成方法,实验室可放大至百克级。共6步反应,收率分别为40%,85%,86%,90%,70%,69%,中间体6合成需要两步,收率分别80%,39%。

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三、Remdesivir的制剂

 

      化合物Remdesivir在水性介质中相对不溶且化学上不稳定。在pH 约4至5之间的溶液中最稳定。在pH为4或以下时,化合物的溶解度增加。

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(Remdesivir在不同pH时的稳定性)

 

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(Remdesivir在不同pH时的溶解性)

 

      注射用Remdesivir冻干制剂是一种不含防腐剂的白色至灰白色或黄色冻干固体。除活性成分外,冻干制剂还包含以下非活性成分:注射用水,磺丁基倍他环糊精钠(SBECD)和盐酸和/或氢氧化钠。SBECD是阴离子型高水溶性环糊精衍生物,能很好地与药物分子包合形成非共价复合物,从而提高药物的稳定性、水溶性、安全性、降低肾毒性等。

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冻干组合物制备方法:

      将环糊精溶解在水中,向溶剂中加入酸调节pH小于2,将化合物Remdesivir加入到该酸化的混合物中形成复合物的悬浮液,向溶液中加入碱调整pH至约3.5,形成过饱和溶液。根据需要向其中加入水调节化合物的浓度,并将混合物冻干。

 

      山东滨州智源生物科技有限公司致力于专业生产药用辅料:磺丁基倍他环糊精钠,已在CDE备案,其具有增溶助溶特性,可提高瑞德西韦的稳定性、水溶性、安全性、降低肾毒性等。

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